Historiankirjoitusten valossa Iin asutus oli jo varsin vakiintunutta 1540-luvulla aluetta koskevan ensimmäisen veroluettelon perusteella. Tuolloin asutus keskittyi voimakkaasti rannikolle ja jokisuulle, vaikka kuitenkin esimerkiksi Kellossa taloja oli 30 – lähes yhtä paljon kuin Iissä sijainneet 35 taloa.
Ensimmäisen kerran Ii mainitaan kappeliseurakuntana vuonna 1374. Alueella on tuolloin täytynyt olla ainakin muutama kymmenen taloa, sillä kappeli oli todennäköisesti perustettu jo muutamia vuosia tai vuosikymmeniä aiemmin, viimeistään 1340–1374 välillä.
1400-luvun jälkipuoliskolla Ii oli useiden venäläis-karjalaisten hävitysretkien kohde. Erityisen suuri Iin kasvunkehityksen häiriö oli ”suuren venäläisvihan” aikana vuonna 1496 koettu hävitys. 1500-luvulta lähtien alueelle kuitenkin tuli asutusta usealta taholta pitkän ajan kuluessa.
Iin nimi on todennäköisesti saamelaisperäinen. Lapissa on useita saamelaisperäisiä Ii-nimiä, kuten Inarin Iijärvi. Ii-nimien on tulkittu perustuvan saamenkielten sanoihin iddja tai ijje, joka tarkoittaa yötä. Myös Kiiminkijoen nimi saattaa olla saamelaisperäinen. Saamelaisperäisten nimien määrä kasvaa Iijokilaaksossa Karjalankylän tasalta ylöspäin mentäessä, ja varmoja saamelaisperäisiä nimiä ovat ainakin Nauruanoja, Koutuanjärvi, Jängänsuo ja Siuruanjoki.
Paikannimien perusteella voidaan päätellä myös pohjoisimman ruotsalaisheimon, helsinkien, kalastusnautintaa Iijokisuun alueella heidän mukaansa nimetyllä Helsinginkoskella. Helsinkien asutus oli kuitenkin hyvin pienimuotoista. Iijokisuulla on myös muutama länsisuomalaista ja hämäläistä alkuperää oleva paikannimi. Lies-alkuiset nimet, kuten Liesjärvi, voivat olla merkki länsisuomalaisesta ja hämäläisestä asutuksesta tai eränkäynnistä. Iijokiseudulla on myös useita karjalaisten antamia luontonimiä, kuten Olhavanjoki ja Muhojoki. Useat saksalaisperäiset talonnimet, kuten Sassi Olhavassa, tulivat alueelle lohenkalastuksen tai hansakauppiaiden mukana 1200-luvulla muuttaneiden saksalaisten kautta.
Kirjallisten lähteiden perusteella Iin syntyhistoria voidaan viedä syvälle keskiaikaan. Kirjallisten lähteiden loputtua käytetään Iin menneisyyden selvittämisessä apuna arkeologisia lähteitä ja tutkimusmenetelmiä. Oulun yliopiston arkeologian oppiaineen opetuskaivaukset Illinsaaressa vuonna 2013 toivat paljon uutta tietoa Iin menneisyydestä ennen kirjallisia lähteitä. Tänä vuonna arkeologit kaivavat jälleen Iissä.